DFG Forschergruppe 406
Sprecher: Prof. Dr. W. Kriz
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DFG Forschergruppe 406 Sprecher: Prof. Dr. W. Kriz |
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Die Progression der chronische Nierenerkrankung neigt in vielen Fällen dazu, einem stereotypen Muster zu folgen. Unabhängig von der Art der ursprünglichen Schädigung kommt es mit der Zeit zu einer steten Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden mit dem fortschreitenden Verlust an funktionsfähigen Nephronen. Ein üblicher histologischer Befund in diesen Fällen ist die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) mit tubulointerstitieller Fibrose. Vereinfacht dargestellt existieren drei verschiedene Hypothesen zu den Mechanismen, die für den Verlust von Nephronen bei der FSGS verantwortlich sind. Zunächst wurde vorgeschlagen, daß eine fehlregulierte, übermäßige Proliferation von Mesangialzellen verbunden mit einer Überproduktion an extrazellulärer Matrix zu einer progressiven Obliteration von glomerulären Kapillargefäßen und somit zur Glomerulosklerose führt. Daneben könnte eine ursprüngliche glomeruläre Schädigung in das tubuläre Interstitium eingreifen und sich zu einem sich verselbständigenden Prozeß mit Proliferation und Matrix Ablagerung entwickeln, der zur Degeneration der Nephronen führt. Darüber hinaus postuliert die Podozyten-Hypothese, daß die Unfähigkeit der Podozyten, sich einer regenerativen Zellreplikation zu unterziehen, den entscheidenden Faktor für die Progression der Erkrankung darstellt. Die Podozyten-Hypothese wird in Heidelberg aus folgenden Gründen favorisiert: Es gibt überzeugende Nachweise dafür, daß die Podozyten postnatal nicht zu regenerativer Replikation in der Lage sind; nach einem Verlust von Podozyten können diese nicht durch neue Zellen ersetzt werden. Der Verlust von Podozyten kann somit Bereiche bloß liegender glomerulärer Basalmembran (GBM) erzeugen, die potentielle Ausgangspunkte irreversiblen glomerulären Schadens darstellen. Anheftung von Parietalzellen an die GBM führt zur Formierung einer Kapillarknäueladhäsion an die Bowman´sche Kapsel, der ersten aufgetretenen Läsion, die zu einer segmentalen Sklerose führt. Innerhalb einer Adhäsion verbindet sich das Kapillarknäuel mit dem Interstitium, wodurch eine Filtration von perfundierten Kapillargefäßen innerhalb der Adhäsion zum Interstitium möglich wird. Als Antwort darauf bilden interstitielle Fibroblasten eine Barriere, die die Abgabe des Filtrats an das umgebende Interstitium verhindert. Statt dessen ist die Ausbreitung des Filtrats auf die äußere Oberfläche des betroffenen Nephrons beschränkt. Dies resultiert in der Progression der segmentalen glomerulären Schädigung zur globalen Sklerose und über den Harnpol zu tubularer Degeneration. Glomerulus und Tubulus werden schließlich durch fibröses Gewebe ersetzt. Dieser Weg sichert die Beschränkung destruktiver Effekte auf die ursprünglich betroffenen Nephronen. Es gibt keinen Nephron-auf-Nephron Transfer auf dem Niveau des Tubulointerstitiums. Dieses Konzept setzt voraus, daß der progressive Verlust von Nephronen immer separat im jeweiligen Nephron im Glomerulus mit dem Verlust von Podozyten beginnt. Zusätzlich zu den Ausgangsfaktoren, die zum ursprünglichen Schaden der Podozyten führen, bestehen die beiden wichtigsten weiteren Faktoren, die die Podozyten während der progressiven Phase des Nierenversagens schwächen, im glomerulären Hochdruck und zunehmender protein leakage durch die GBM. Die verschiedenen Projekte unserer Gruppe verfolgen unterschiedliche Aspekte, die mit dieser Hypothese verbunden sind. Sie befassen sich mit der Relevanz zweier Transkriptionsfaktoren (WT1, LMX1B) für die eigentliche Entwicklung und den Erhalt des glomerulären Filters, der Rolle der AT1 und AT2 Rezeptoren für Podozyten als Ziele für Zytoskelett- Veränderungen und die Behandlung der Proteinurie, der Relevanz von Sauerstoffradikalen für die Nierenerkrankung und das Überleben der Transplantation sowie der Rolle der Podozyten für die Progression der Erkrankung sowohl bei mesangio-proliferativer als auch bei Halbmond-Glomerulonephritis. | |
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