Mit der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen werden häufig Proteinaggregate wie Ablagerungen von β-Amyloid-Peptiden bei der Alzheimerschen Erkrankung verantwortlich gemacht. Wir interessieren uns für deren genaue Zusammensetzung, die wir auch bildlich darstellen wollen. Zunehmend werden aber auch Lipide, z.B. aus mikroglialen Exosomen, bzw. Störungen der Lipid-Homöostase mit der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Auch diese wollen wir bildlich darstellen.

Für diese und weitere Fragestellungen erforschen und entwickeln wir an der Grenze zwischen präklinischer Forschung und pharmazeutischer Anwendung als vielseitig einsetzbare Technologie-Plattformen die A) massenspektrometrische Bildgebung („MALDI MS Imaging“) und B) Massenspektrometrie-basierte Assays, v.a. für die Wirkstoffforschung im Therapiefeld Neurodegeneration. MS Bildgebung ermöglicht markierungsfrei die simultane ortsaufgelöste (5-50 µm) Bild-Darstellung tausender Moleküle (Pharmaka, Metaboliten, Peptide, Lipide) in Gewebeschnitten. Sie kann dabei für die Darstellung bekannter Moleküle, aber auch für die unvoreingenommene Computer-gestützte Suche nach niedermolekularen Biomarkern verwendet werden. MS-basierte Assays benötigen ebenfalls keine Reagenzien (wie Antikörper, Fluorophore) und vermeiden somit viele Artefakte konventioneller Assays in der Wirkstoffforschung.

Im Zentrum dieser Arbeiten stehen aktuell:

• Massenspektrometrische Bildgebung: Wir erforschen und entwickeln mit Partnern i) neue Hilfschemikalien für die selektive Analyse bestimmter Molekülklassen, z. B. Lipide, ii) neue massenspektrometrische Verfahren, v.a. durch Kombination mit anderen Bildgebungs-Modalitäten (z. B. Infrarot-Mikroskopie), iii) neue IT-Lösungen für die Bildverarbeitung und gezielte Biomarkersuche und iv) neue Geräte zur Unterstützung dieser Technologie. Aktuelle Neurowissenschaftliche Beispiele: Automatisierte Erkennung und gezielte molekulare Analyse des Hippocampus im Mausmodell der Niemann-Pick C-Neurodegeneration; Rolle der Sialidase Neu3 im Mausmodell der Tay-Sachs-Erkrankung; Bilddarstellung liposomaler Wirkstoff-Formulierungen im Maushirn.
• Massenspektrometrische Assays: Im Vordergrund stehen hier in Arbeiten mit Partnern komplexe biochemische Assays, z.B. auf Basis zellfreier Präparationen der Gamma-Sekretase der Alzheimerschen Erkrankung, und zell-basierte Assays, z. B. für Substanzen, die den Lipidstoffwechsel modulieren.

Weitere Anwendungsfelder in der Lipid- und Metabolitenforschung in der Neuroimmunologie, Neuroonkologie, Neuro(psycho)pharmakologie, und Neurodegenerationsforschung interessieren uns.

1. Rabe JH, A Sammour D, Schulz S, Munteanu B, Ott M, Ochs K, Hohenberger P, Marx A, Platten M, Opitz CA, Ory DS, Hopf C. Fourier Transform Infrared Microscopy Enables Guidance of Automated Mass Spectrometry Imaging to Predefined Tissue Morphologies. Sci Rep. 2018 Jan 10;8(1):313.
2. Seyrantepe V, Demir SA, Timur ZK, Von Gerichten J, Marsching C, Erdemli E, Oztas E, Takahashi K, Yamaguchi K, Ates N, Dönmez Demir B, Dalkara T, Erich K, Hopf C, Sandhoff R, Miyagi T. Murine Sialidase Neu3 facilitates GM2 degradation and bypass in mouse model of Tay-Sachs disease. Exp Neurol. 2018 Jan;299(Pt A):26-41.
3. Szaruga M, Munteanu B, Lismont S, Veugelen S, Horré K, Mercken M, Saido TC, Ryan NS, De Vos T, Savvides SN, Gallardo R, Schymkowitz J, Rousseau F, Fox NC, Hopf C, De Strooper B, Chávez-Gutiérrez L. Alzheimer's-Causing Mutations Shift Aβ Length by Destabilizing γ-Secretase-Aβn Interactions. Cell. 2017 Jul 27;170(3):443-456
4. Fülöp A, Sammour DA, Erich K, von Gerichten J, van Hoogevest P, Sandhoff R, Hopf C. Molecular imaging of brain localization of liposomes in mice using MALDI mass spectrometry. Sci Rep. 2016 Sep 21;6:33791.
5. Schwartz M, Meyer B, Wirnitzer B, Hopf C. Standardized processing of MALDI imaging raw data for enhancement of weak analyte signals in mouse models of gastric cancer and Alzheimer's disease. Anal Bioanal Chem. 2015 Mar;407(8):2255-64
6. Munteanu B, Meyer B, von Reitzenstein C, Burgermeister E, Bog S, Pahl A, Ebert MP, Hopf C. Label-free in situ monitoring of histone deacetylase drug target engagement by matrix-assisted laser desorption ionization-mass spectrometry biotyping and imaging. Anal Chem. 2014 May 20;86(10):4642-7. (Cover)
7. Fülöp A, Porada MB, Marsching C, Blott H, Meyer B, Tambe S, Sandhoff R, Junker HD, Hopf C. 4-Phenyl-α-cyanocinnamic acid amide: screening for a negative ion matrix for MALDI-MS imaging of multiple lipid classes. Anal Chem. 2013 Oct 1;85(19):9156-63.
8. Ramsden N, Perrin J, Ren Z, Lee BD, Zinn N, Dawson VL, Tam D, Bova M, Lang M, Drewes G, Bantscheff M, Bard F, Dawson TM, Hopf C. Chemoproteomics-based design of potent LRRK2-selective lead compounds that attenuate Parkinson's disease-related toxicity in human neurons. ACS Chem Biol. 2011 Oct 21;6(10):1021-8.
9. Van Broeck B, Chen JM, Tréton G, Desmidt M, Hopf C, Ramsden N, Karran E, Mercken M, Rowley A. Chronic treatment with a novel γ-secretase modulator, JNJ-40418677, inhibits amyloid plaque formation in a mouse model of Alzheimer's disease. Br J Pharmacol. 2011 May;163(2):375-89.
10. Bantscheff M*, Hopf C*, Savitski MM, Dittmann A, Grandi P, Michon AM, Schlegl J, Abraham Y, Becher I, Bergamini G, Boesche M, Delling M, Dümpelfeld B, Eberhard D, Huthmacher C, Mathieson T, Poeckel D, Reader V, Strunk K, Sweetman G, Kruse U, Neubauer G, Ramsden NG, Drewes G. Chemoproteomics profiling of HDAC inhibitors reveals selective targeting of HDAC complexes. Nat Biotechnol. 2011 Mar;29(3):255-65. * shared first author.