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Dr. Tina Fuchs

Unser Immunsystem verfügt über zwei verschiedene Mechanismen, mit denen es als „fremd“ erkannte Organismen oder Substanzen bekämpft: die angeborene (innate) und die erworbene (kognate) Immunantwort. Die angeborene Immunität ist das evolutionsbiologisch deutlich ältere Verteidigungssystem, das insbesondere durch Zellen der myeloiden Differenzierungsreihe, d.h. die phagozytierenden Immunzellen Granulozyten, Monozyten und Makrophagen repräsentiert wird. Dagegen wird die variable/adaptive Immunantwort durch B-Lymphozyten sowie T-Lymphozyten repräsentiert, die in der Lage sind, variable Immunrezeptoren durch somatische genetische Rekombination zu bilden und damit auf antigene Reize spezifisch zu reagieren. Es lassen sich zwei Formen rekombinierter Immunrezeptoren unterscheiden – Antikörper (Immunglobuline) und T-Zellrezeptoren. Bis heute gilt strikt die Lehrmeinung, dass die innate Immunantwort im Gegensatz zur kognaten Immunität nicht variabel ist und unselektiv auf fremde Reize reagieren kann. Umgekehrt gilt bisher, dass nur lymphoide Zellen zur Rekombination der Immunrezeptorgene befähigt sind.

Unsere Arbeitsgruppe hat vor einigen Jahren erstmal den Nachweis erbracht, dass es eine bisher nicht bekannte Verbindung zwischen beiden Immunsystemen gibt: einzelne Minoritätsfraktionen von Granulozyten und Monozyten/ Makrophagen sind ebenfalls in der Lage, die Immunrezeptorgene des kognaten Immunsystems zu rekombinieren und daraus resultierend T-Zellrezeptoren und Antikörper zu exprimieren. Der erfolgte Nachweis der Genprodukte an der Zelloberfläche legt nahe, dass es sich um funktionelle Immunrezeptoren handelt. Diese Rezeptorsysteme könnten damit zu einer bisher exklusiv dem lymphoiden System zugeschriebenen flexiblen Immunantwort befähigt sein.

Der Grad der Flexibilität, die Effizienz und die Spezifität dieser Reaktion sind aber bisher vollständig ungeklärt. Ausgehend von diesen neuen Erkenntnissen und der häufig beobachteten Präsenz sogenannter Tumor-assoziierter Makrophagen (TAM) im Stroma praktisch aller malignen Tumoren, arbeiten wir daran, Immunrezeptor-positive myeloide Zellen aus Tumoren zu isolieren, die entsprechenden Immunglobulin- oder TZR-Gene zu klonieren und zu exprimieren. Schließlich sollen die Bindungsspezifitäten dieser Moleküle aufgeklärt und evtl. neue krebsrelevante Biomarker und therapeutische Targets identifiziert werden. Hierzu kooperieren wir mit verschiedenen Kliniken der Universitätsmedizin Mannheim, insbesondere mit der neurochirurgischen Klinik (Prof. Dr. Seiz-Rosenhagen).

Unsere aktuellen Forschungsarbeiten zielen daher auf:

  • die molekulare Charakterisierung variabler Immunrezeptoren Tumor-assoziierter Makrophagen (TAMIG)
  • Isolierung und Charakterisierung TAMIG-gebundener Antigene
  • die Aufklärung der biologischen Funktion TAMIG-exprimierender Makrophagenpopulationen im Tumor
  • das Verständnis des molekular-immunologischen Mechanismus für das genomische Rearrangement bei Makrophagen und seine Unterschiede zu B-Zellen
Immunglobulin Repertoires von Makrophagen (isoliert aus einem Ösophaguskarzinom) und von zirkulierenden B- Lymphozyten. Die Verteilung der IgG Schwerketten Repertoires sind als Tortendiagramme dargestellt. Jeder Abschnitt innerhalb der Diagramme steht für einen CDR3 Klonotyp. Die Größe der Abschnitte repräsentiert den Anteil des jeweiligen Klonotyps am gesamten CDR3 Repertoire der einzelnen Zellgruppen. (Fuchs et al., unveröffentlicht)

Auswahl aktueller Publikationen

  1. T. Fuchs , M. Hahn, V. Riabov, S. Yin, J. Kzhyshkowska, S. Busch, K. Püllmann, A.W. Beham, M. Neumaier, W.E. Kaminski. A combinatorial αβ T cell receptor expressed by macrophages in the tumor microenvironment. Immunobiology (2017) 222: 39-44.
  2. T. Fuchs, K. Puellmann, A. Emmert, J. Fleig, S. Oniga, R. Laird, N.M. Heida, K. Schäfer, M. Neumaier, A.W. Beham, W.E. Kaminski . The macrophage-TCRαβ is a cholesterol responsive combinatorial immune receptor and implicated in atherosclerosis. Biochem Biophys Res Commun (2015) 456: 59–65
  3. T. Fuchs, K. Puellmann, M. Hahn, C. Dollt, I. Pechlivanidou, I. Ovsiy, J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, J. Fleig, A. Emmert, M. Neumaier, A.W. Beham, W.E. Kaminski. A second combinatorial immune receptor in monocytes/macrophages is based on the TCRγδ.Immunobiology (2013) 218: 960-8
  4. T. Fuchs, K. Puellmann, S. Schneider, J. Kruth, T.J. Schulze, M. Neumaier, A.W. Beham and W.E. Kaminski, An autoimmune double attack. Lancet (2012) 379: 1364
  5. T. Fuchs, K. Puellmann, O. Scharfenstein, R. Eichner, E. Stobe, A. Becker, I. Pechlivanidou, J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, A. Ganser, M. Neumaier, A.W. Beham, W.E. Kaminski, The neutrophil recombinatorial TCR-like immune receptor is expressed across the entire human life span but repertoire diversity declines in old age. Biochem Biophys Res Commun (2012) 419: 309-15
  6. A.W. Beham*, K. Puellmann*, R. Laird*, T. Fuchs*, R. Streich, C. Breysach, D. Raddatz, S. Oniga, T. Peccerella, P. Findeisen, J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, S. Schweyer, B. Saunders, J.T. Wessels, W. Möbius, J. Keane, H. Becker, A. Ganser, M. Neumaier, W.E. Kaminski. A TNF-regulated recombinatorial macrophage immune receptor implicated in granuloma formation in tuberculosis. PLoS Pathog (2011) 7: e1002375 *Ko-Erstautorschaft

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