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Prof. Dr. Dr. Georg Stoecklin

Vielen Tumorerkrankungen liegt eine fehlerhafte Genexpression zugrunde, welche auf Veränderungen in der transkriptionellen oder post-transkriptionellen Genregulation zurückgeführt werden kann. In unserem Labor erforschen wir die molekularen Mechanismen, welche auf post-transkriptioneller Ebene Genexpression steuern, insbesondere über die Kontrolle des mRNA Abbaus und der Translation. Bei einigen Tumorerkrankungen wurde gezeigt, dass mRNA eine erhöhte Stabilität aufweisen, und eine gesteigerte Translation wurde bei vielen Tumorentitäten nachgewiesen. In der Vergangenheit konnten wir z.B. zeigen, dass die Überexpression eines RNA-Bindeproteins (TTP), welches die Stabilität von Zytokin mRNAs reduziert, zu vermindertem Wachstum experimenteller Mastzelltumoren in der Maus führt.

Aktuelle Arbeiten in unserem Labor führten zur Identifizierung ein neues regulatorisches RNA-Elements (Consitutive Decay Element, CDE), welches gezielt den Abbau einer kleinen Gruppe von mRNAs fördert. Das RNA-Bindeprotein Roquin konnte als der dafür verantwortliche Regulator identifiziert werden. Des Weiteren entdeckten wir einen Acetylierungs-abhängigen Signalweg, über den Zellen die globale Abbaurate der gesamten mRNA steuern können, womit sie Einfluss auf die grundlegende Dynamik der Genexpression nehmen.

Als weiteren Schwerpunkt untersuchen wir Transkriptom-weit die Translationsraten von mRNAs, um aktive Mechanismen der Translationskontrolle zu identifizieren. Diese Arbeiten umfassen auch die Analyse von Kinasen und RNA-Bindeproteinen, welche globale Translationraten steuern, sowie die Verknüpfung dieser Prozesse mit Zellzykluskontrolle und genomischer Stabilität.

Als Modellsysteme untersuchen wir die Aktivierung von Makrophagen, Stressantworten auf zellulärer Ebene, sowie die Differenzierung reifer Zellen aus Vorläuferstufen.  Die folgenden Forschungsprojekte in unserem Labor haben eine gezielt onkologische Ausrichtung:

  • Stabilität von mRNA in Cutanen T-Zell Lymphomen (CTCL, Zusammenarbeit mit der Dermatologischen Klinik) und der T-Prolymphozyten Leukämie (T-PLL, Zusammenarbeit mit dem NCT Heidelberg)
  • Dysregulation der Translation (Proteinsynthese) in kolorektalen Karzinomen (CRC, i.R. eines NCT 3.0 Verbundprojekts)
  • Signalwege in der Koordination von Zellproliferation und Translation (Proteinsynthese)
  • Rolle von RNA-Bindeproteinen, insbesondere TIAR, in der Erhaltung genomischer Stabilität
Chromosomale Aberrationen nach Verlust des RNA-Bindeproteins TIAR

Auswahl aktueller Publikationen

  1. Sharma S, Poetz F, Bruer M, Ly-Hartig TBN, Schott J, Séraphin B, Stoecklin G. Acetylation-Dependent Control of Global Poly(A) RNA Degradation by CBP/p300 and HDAC1/2. Mol Cell 2016; 63:927-38.
  2. Tuorto F, Herbst F, Alerasool N, Bender S, Pop O, Federico G, Reitter S, Liebers R, Stoecklin G, Gröne HJ, Dittmar G, Glimm H, Lyko F. The tRNA methyltransferase Dnmt2 is required for accurate polypeptide synthesis during heamatopoiesis. EMBO J 2015; 34:2350-62.
  3. Schott J, Reitter S, Philipp J, Haneke K, Schäfer H, Stoecklin G. Translational regulation of specific mRNAs controls feedback inhibition and survival during macrophage activation. PLoS Genet. 2014;10(6):e1004368.
  4. Leppek K, Stoecklin G. An optimized streptavidin-binding RNA aptamer for purification of ribonucleoprotein complexes identifies novel ARE-binding proteins. Nucleic Acids Res 2014;42(2):e13.
  5. Schleich S, Strassburger K, Janiesch PC, Koledachkina T, Miller KK, Haneke K, Cheng YS, Küchler K, Stoecklin G, Duncan KE, Teleman AA. DENR-MRT-1 promotes translation re-initiation downstream of uORFs to control tissue growth. Nature 2014;512(7513):208-12.
  6. Leppek K, Schott J, Reitter S, Poetz F, Hammond MC, Stoecklin G. Roquin promotes constitutive mRNA decay via a conserved class of stem-loop recognition motifs. Cell 2013;153:869-81.
  7. Spasic M, Friedel CC, Schott J, Kreth J, Leppek K, Hofmann S, Ozgur S, Stoecklin G. Genome-wie assessment of AU-rich elements by the AREScore algorithm. PLoS Genet. 2012;8(1):e1002433.
  8. Stoecklin G, Stubbs T, Kedersha N, Wax S, Rigby WFC, Blackwell TK, Anderson P. MK2-induced tristetraprolin:14-3-3 complexes prevent stress granule association and ARE-mRNA decay. EMBO J 2004, 23:1313-24.
  9. Stoecklin G, Gross B, Ming XF, Moroni C. A novel mechanism of tumor suppression by destabilizing AU-rich growth factor mRNA. Oncogene 2003;22:3554-61.
  10. Stoecklin G, Colombi M, Raineri I, Leuenberger S, Mallaun M, Schmidlin M, Gross B, Lu M, Kitamura T, Moroni C. Functional cloning of BRF1, a regulator of ARE-dependent mRNA turnover. EMBO J 2002;21:4709-18.

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