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Prof. Dr. Jan P. Nicolay

Der Schwerpunkt der Arbeitsgruppe Kutane Lymphome unter der Leitung von PD Dr. Jan Nicolay liegt in der Erforschung der Hautlymphome der T-Zellreihe, da diese die häufigsten kutanen Lymphome darstellen. Im Vordergrund der Forschungstätigkeit stehen, wie bei den meisten Tumorerkrankungen, die Verbesserung der diagnostischen Methoden zur frühzeitigen Tumorerkennung sowie die Entwicklung neuer, spezifischer und effizienter Therapiemöglichkeiten. Hierbei stellen die kutanen Lymphome besondere Herausforderungen dar: erstens ist die Entstehung der kutanen T-Zell-Lymphome bislang nur unvollständig aufgeklärt, was die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien erschwert.

Zweitens unterscheiden sich die bösartigen Zellen von gutartigen Lymphozyten sowohl im Markerprofil als auch im Aussehen nur marginal, so dass diese Ähnlichkeit eine eindeutige Diagnosestellung erschwert. Drittens existiert aktuell noch keine Therapie, die zur Heilung der Erkrankungen führt. Die bösartigen Zellen sind eher durch Zelltodresistenz als durch gesteigertes Wachstum charakterisiert, so dass herkömmliche Chemotherapien weitgehend wirkungslos sind. Diese gestörte Zelltodsensibilität stellt allerdings ein Kriterium, das die Tumorzellen von gutartigen Lymphozyten unterscheidet, und damit eine therapeutische Zielstruktur dar.

Im Rahmen unserer Forschungsaktivitäten stellen wir uns sowohl den diagnostischen als auch den therapeutischen Herausforderungen, indem wir einerseits Methoden zur sicheren und eindeutigen Diagnosestellung und andererseits die Rolle und Bedeutung des gestörten Zelltods bei den Hautlymphomen näher erforschen sowie Substanzen suchen, die die Zelltodresistenz aufheben.

Im Rahmen unserer Forschung identifizierten wir das Medikament Dimethylfumarat (DMF) als mögliches neues Therapeutikum für kutane T-Zell-Lymphome. Hier konnten wir zeigen, dass in CTCL-Maustumoren DMF-Behandlung zu massivem spezifischem Zelltod führt (grüne und gelbe Zellen in den drei rechten Bildern), was in lösungsmittelbehandelten Tieren (PBS) in den rechten drei Bildern nicht zu sehen ist (Blood 2016).

In Zusammenarbeit mit dem Institut für Klinische Chemie an unserem Klinikum und dem Nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen Heidelberg entwickeln wir Methoden, um eindeutig zwischen bösartigen und gutartigen Lymphozyten unterscheiden zu können und damit die Diagnostik der Hautlymphome zu verbessern. Hier wurde bereits ein Verfahren entwickelt, das es erlaubt, auf genetischer Ebene an Hand einer Erbgutsequenzierung bestimmter lymphozyten-spezifischer Moleküle bösartige Zellen selbst in geringsten Mengen aufzuspüren (Ruggiero, Nicolay et al.: Nature Communications 2015). Aktuell überprüfen wir darüber hinaus bestimmte Oberflächenmarker auf Ihre Verlässlichkeit in der Unterscheidung zwischen bösartigen und gutartigen Zellen.

In Zusammenarbeit mit der Abteilung für Immungenetik des Deutschen Krebsforschungszentrums Heidelberg erforschen wir zelluläre und molekulare Mechanismen, die die Zelltodresistenz der Kutanen Lymphomzellen bedingen. Hier haben wir einige Signalwege identifiziert, die fehlreguliert sind (Brechmann et al.: Immunity 2012). Darüber hinaus haben wir auch einige Substanzen gefunden und überprüft, die in der Lage sind, spezifisch in den bösartigen Zellen Zelltod auszulösen, nicht aber in gesunden Zellen (Nicolay et al.: Blood 2016). Auch hier werden weitere Substanzen und deren Wirkmechanismen aktuell erforscht.

Neben diesen grundlagenorientierten Forschungsinhalten widmet sich die Gruppe auch der klinischen Anwendung neuer Therapieoptionen. Hier sind wir Prüfzentrum für mehrere industrieinitiierte Therapiestudien. Darüber hinaus haben wir eine eigene klinische Therapiestudie initiiert. Hier wird ein Inhibitor des bei kutanen T-Zell-Lymphomen fehlregulierten NFκB-Signalweges getestet, der sich grundlagenwissenschaftlich als vielversprechend erwiesen hat, um diesen auch als klinisch einsetzbares Therapeutikum zu etablieren.

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