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Prof. Dr. Jonathan Sleeman

Die meisten Krebspatienten versterben nicht an den direkten Auswirkungen ihrer Primärtumoren. Vielmehr ist es die metastatische Streuung der Tumoren, die letztendlich für die überwiegende Mehrheit der tumorbedingten Todesfälle verantwortlich ist. Das Verständnis der zellulären und molekularbiologischen Grundlagen der Metastasierung und der zugrundeliegenden genetischen Veränderungen, die diese Prozesse steuern, stellen eine der letzten großen Herausforderungen für die Krebsforschung dar. Von neuen Therapieansätzen, die sich gegen metastasierte Zellen oder deren Mikroumgebung richten, versprechen wir uns die Beseitigung von Tumorzellen aus dem Körper und damit die Möglichkeit der Heilung der Patienten.

Das übergeordnete Ziel unserer Arbeit ist es, die Tumormetastasierung auf zellulärer und molekularer Ebene zu verstehen, und dieses Wissen bei der Behandlung von Krebserkrankungen beim Menschen anzuwenden. In unseren aktuellen Forschungsprojekten befassen wir uns mit genetischen Veränderungen und Signalwegen, die die Metastasierung fördern, der tumorinduzierten Lymphangiogenese und der lymphogenen Metastasierung sowie dem Einfluss der Mikroumgebung in Form von Veränderungen der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (insbesondere im Bezug auf Hyaluronsäure) und proinflammatorischer Signalmoleküle auf die Metastasierung und das Auswachsen ruhender Tumorzellen. Unser Fokus liegt dabei hauptsächlich auf Mammakarzinomen und Melanomen.
 
Entscheidende Fragen unserer Forschung sind unter anderem:

  • Wie entstehen durch Beeinträchtigung der Immunzellhomeostase in der Lunge metastatische Nischen und wie werden so ruhende Tumorzellen aktiviert?
  • Wie beeinflusst die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix die Metastasierung?
  • Wie kann zelluläre Seneszenz die Metasasierung durch den sogenannten “senescence-associated secretory phenotype“ fördern?
  • Wie wirken aktuelle Krebstherapien auf gesunde Gewebe und fördern so ungewollt die Metastasierung und die Resistenz von Tumorzellen?
Die Rolle von Neutrophilen bei der Bildung von Lungenmetastasen. A. Rekrutierung von Neutrophilen (rot) in die Nähe von terminalen Bronchillen (grün) im Rahmen der Bildung metastatischer Nischen in der Lunge. B. CyTOF-Analyse der Mobilisierung von metastasierungsfördernden Neutrophilen ins Blut.

Auswahl aktueller Publikationen

  1. Baumann, P., Thiele, W., Cremers, N., Muppala, S., Krachulec, J., Diefenbacher, M., Kassel, O., Mudduluru, G., Allgayer, H., Frame, M. and Sleeman, J. P. (2012). CD24 interacts with and promotes the activity of c-src within lipid rafts in breast cancer cells, thereby increasing integrin-dependent adhesion. Cell Mol Life Sci. 69: 435-448
  2. Neeb, A., Wallbaum, S., Novac, N., Scholl, I., Dukovic-Schulze, S., Schreiber, C., Schlag, P., Moll, J., Stein, U. and Sleeman, J. P. (2012). The immediate early gene Ier2 promotes tumor cell motility and metastasis, and predicts poor survival of colorectal carcinoma patients. Oncogene, 31: 3796-3806
  3. Thaler, S., Schad, A., Schmidt, M. and Sleeman, J.P. (2012). RASSF1A inhibits estrogen receptor alpha expression and estrogen-independent signaling: implications for breast cancer development. Oncogene, 31: 4912-22
  4. Thiele, W., Krishnan, J., Rothley, M., Weih, D., Plaumann, D., Kuch, V., Quagliata, L., Weich, H. and Sleeman, J. P. (2012). VEGFR-3 is expressed on megakaryocyte precursors in the murine bone marrow and plays a regulatory role in megakaryopoiesis. Blood, 120: 1899-1907.
  5. Kuch, V., Schreiber, C, Thiele, W., Umansky, V. and Sleeman, J. P. (2013). Tumor initiating properties of breast cancer and melanoma cells in vivo are not invariably reflected by spheroid formation in vitro, but can be increased by long-term culturing as adherent monolayers. Int. J. Cancer, 132: E94-105
  6. Schreiber, C, Kuch, V., Umansky, V. and Sleeman, J. P. (2013). Autochthonous mouse melanoma and mammary tumors do not express the pluripotency genes Oct4 and Nanog. PLoS One, 8: e57465
  7. Thiele, W., Rothley, M., Teller, N., Jung, N., Bulat, B., Plaumann, D., Vanderheiden, S., Schmaus, A., Cremers, C., Göppert, B., Dimmler, A., Eschbach, V., Quagliata, L., Thaler, S., Marko, D., Bräse and Sleeman, J. P. (2013). Delphinidin is a novel inhibitor of lymphangiogenesis, but  promotes mammary tumor growth and metastasis formation in syngeneic experimental rats. Carcinogenesis, 34: 2804-13
  8. Quagliata, L., Klusmeier, S., Cremers, N., Pytowski, B., Harvey, A., Pettis, R., Thiele, W. and Sleeman, J. P. (2014). Lymph node lymphangiogensis is required for lymph node but not lung metastasis formation in a syngeneic rat breast cancer model. Clin Exp Metastasis, 31: 351-65.
  9. Schmaus, A., Rothley, M., Dimmler, A., Sipos, B., Faller, G., Thiele, W., Allgayer, A., Hohenberger, P., Post, S. and Sleeman, J. P. (2014). Quantification of hyaluronan degradation products in tumor interstitial fluid. British J. Cancer, 111: 559-567.
  10. Hansen, M., Forst, B., Cremers, N., Quagliata, L., Ambartsumian, N., Klingelhöfer, J., Stein, U., Nielsen, G., Scherer, P., Lukanidin, E., Sleeman, J.P.* and Grigorian, M.* (2015). A downstream target of the metastasis-promoting S100A4 protein, Serum Amyloid A is a potent inducer of tumor metastasis. Oncogene, 34: 424-35 * Equal contribution
  11. Schmaus, A. and Sleeman, J. P. (2015). Hyaluronidase-1 Expression Promotes Lung Metastasis in Syngeneic Mouse Tumor Models without Affecting Accumulation of Small Hyaluronan Oligosaccharides in Tumor Interstitial Fluid. Glycobiology, 25: 258-268.
  12. Thaler, S., Thiede, G., Hengstler, J. G., Schad, A., Schmidt, M. and Sleeman, J. P. (2015) The proteasome inhibitor Bortezomib (Velcade) is an inhibitor of estrogen receptor-positive breast cancer. Int J. Cancer, 137: 686-97.
  13. Scherer SD, Bauer J, Schmaus A, Neumaier C, Herskind C, Veldwijk MR, Wenz F and Sleeman J. P. (2016). TGF-β1 Is Present at High Levels in Wound Fluid from Breast Cancer Patients Immediately Post-Surgery, and Is Not Increased by Intraoperative Radiation Therapy (IORT). PLoS One 11(9):e0162221
  14. Cotarelo CL, Schad A, Kirkpatrick CJ, Sleeman J.P., Springer E, Schmidt M, and Thaler S. (2016). Detection of cellular senescence within human invasive breast carcinomas distinguishes different breast tumor subtypes. Oncotarget, in press
  15. Alishekevitz, D., Gingis-Velitski, S., Kaidar-Person, O., Gutter-Kapon, L., Scherer, S., Merquiol, E., Yael Ben-Nun, Y., Miller, V., Rachman, C., Timaner, M., Mumblat, Y., Raviv, Z., Ilan, N., Loven, D., Satchi-Fainaro, R., Blum, G., Sleeman, J. P., Vlodavsky, I. and Shaked, Y. (2016). Macrophage-induced lymphangiogenesis and metastasis following paclitaxel chemotherapy is regulated by VEGFR-3. Cell Reports, in press

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