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Prof. Dr. Michael Platten

Das Zentralnervensystem (ZNS) wird als ein immunprivilegiertes Organ betrachtet, in dem Immunantworten trotz der Blut-Hirn-Schranke über einen intensiven Austausch mit dem peripheren Immunsystem streng kontrolliert werden. Trotz dieser strengen Kontrolle kann es im ZNS zu Autoimmunerkrankungen kommen. Eine paradigmatische Erkrankung ist die multiple Sklerose (MS). Demgegenüber führen intrinsische Hirntumoren des ZNS, besonders Gliome, durch aktive Prozesse häufig zu einer Immunsuppression. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die zu einer solchen Dysregulation des Immunsystems im ZNS führen, sind nicht gut verstanden, jedoch in beiden Situationen von Bedeutung: Zu viel Immunreaktion bei der MS und zu wenig bei Hirntumoren. Wir interessieren uns daher für die Kontrolle der ZNS-Autoimmunität sowie für immuntherapeutische Ansätze für Hirntumoren.

In den letzten Jahren haben wir Schlüsselereignisse im Stoffwechsel der essentiellen Aminosäure Tryptophan als einen endogenen Mechanismus zur Hemmung von Immunreaktionen im Kontext der Hirntumoren sowie einen Schlüsselrezeptor für immunsuppressive endogene Tryptophan-Metabolite identifiziert. Diese Erkenntnisse haben einen neuen Blick auf die Rolle des Tryptophan-Stoffwechsels bei Krebserkrankungen sowie neue medikamentöse Angriffspunkte eröffnet. Die Erkenntnis, dass durch die Aktivität von TDO generierte Tryptophan-Metabolite (Kynurenine) über eine Aktivierung des Arylhydrokarbonrezeptors (AHR) das Wachstum von Tumoren fördern, wirft eine Reihe weiterer Fragen auf, die wir momentan mithilfe neuer MS-Tiermodelle und Tumormodelle zu beantworten versuchen. Ein zentrales Ziel ist die Identifikation von Medikamenten, die als mögliche Behandlung für MS und maligne Gliome in den Tryptophan-Katabolismus eingreifen. Zu diesem Zweck arbeiten wir eng mit industriellen Partnern zusammen.

Weitere Untersuchungen befassen sich mit der Entdeckung neuer Ziel-Antigene für die Immuntherapie von Gliomen. Um die Immunogenität einer spezifischen Mutation nachzuweisen, haben wir ein MHC-humanisiertes syngenes Maus-Tumormodell entwickelt sowie eine neue Methode etabliert, um die immunologische Präsentation des mutierten Antigens im Tumorgewebe von Hirntumorpatienten zu detektieren. Damit haben wir spezifische spontane Immunantworten in Hirntumorpatienten sowie die therapeutische Wirksamkeit einer spezifischen Impfung im Mausmodell nachgewiesen. Auf der Basis dieser Ergebnisse läuft seit Juli 2015 eine klinische Phase I-Studie, die die Immunogenität und Verträglichkeit dieser Vakzine in Hirntumorpatienten testet. Laufende Projekte beschäftigen sich mit (a) dem Wirkmechanismus der Vakzine, (b) der Identifikation weiterer Neoepitope in Hirntumoren für die spezifische Immuntherapie und (c) der konzeptionellen Kombination mit anderen immuntherapeutischen Interventionen wie z.B. Checkpoint Blockade in Hirntumoren. Derzeit arbeiten wir an einem Workflow für die Entwicklung einer Patienten-spezifischen Vakzine für Patienten mit Gliomen basierend auf Mutanom-Analysen und der Identifikation von T-Zell-Rezeptoren.

Vernetzung

Die KKE arbeitet mit einer Vielzahl von Arbeitsgruppen des DKFZ, des Nationalen Zentrums für Tumorerkrankung (NCT) und der Medizinischen Fakultät Mannheim zusammen. Hierzu zählen insbesondere die Kliniken für Neurochirurgie (D. Hänggi), Radioonkologie (F. Wenz), Gastroenterologie (M. Ebert) und Hämatologie (W.-K. Hofmann) der Universitätsmedizin Mannheim sowie der Schwerpunkt Neuroonkologie (W. Wick) am NCT und das Institut für Neuropathologie (A. von Deimling). Sowohl in klinischen Studien als auch in präklinischen Modellen werden neue Therapieansätze gemeinsam mit Agios, Bayer, Pfizer, Bayer, Immatics, BioNTech, TRON und Merck entwickelt.

Frühe klinische Studien werden gemeinsam mit der NCT-Studienzentrale, der GMP-Facility des Universitätsklinikums Heidelberg, dem Institut für Immunologie der Universität Tübingen, der Neurologischen Universitätsklinik Heidelberg sowie dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung entwickelt. Die Immunmonitoring-Einheit am NCT stellt Expertise und Leistungen bei der Protokollentwicklung und dem Translationalen Forschungsprogramm immunonkologischer Studien zur Verfügung. Internationale Kooperationen bestehen mit der Stanford University und der Harvard Medical School im Bereich von Einzelzell-, T- und B-Zell-Rezeptorsequenzierungen.

Immunologische Präsentation (PLA, rot) einer spezifischen Mutation (IDH1R132H, grün) in zwei Gewebsschnitten von Gliomen, die diese Mutation tragen. In einigen Geweben präsentieren Tumorzellen (blau und grün) die Mutation selbst (links), in anderen wird die Mutation von Zellen des Stromas (nur blau) präsentiert (rechts). © dkfz.de

Auswahl aktueller Publikationen

  1. Wick W, Hertenstein A, Platten M. Neurological sequelae of cancer immunotherapies and targeted therapies. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):e529-e541. Review
  2. Schumacher T, Bunse L, Pusch S, Sahm F, Wiestler B, Quandt J, Menn O, Osswald M, Oezen I, Ott M, Keil M, Balß J, Rauschenbach K, Grabowska AK, Vogler I, Diekmann J, Trautwein N, Eichmüller SB, Okun J, Stevanović S, Riemer AB, Sahin U, Friese MA, Beckhove P, von Deimling A, Wick W, Platten M. A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumour immunity. Nature. 2014 Aug 21;512(7514):324-7. doi: 10.1038/nature13387.
  3. Bunse L, Schumacher T, Sahm F, Pusch S, Oezen I, Rauschenbach K, Gonzalez M, Solecki G, Osswald M, Capper D, Wiestler B, Winkler F, Herold-Mende C, von Deimling A, Wick W, Platten M. Proximity ligation assay evaluates IDH1R132H presentation in gliomas. J Clin Invest. 2015 Feb;125(2):593-606.
  4. Lanz TV, Becker S, Osswald M, Bittner S, Schuhmann MK, Opitz CA, Gaikwad S, Wiestler B, Litzenburger UM, Sahm F, Ott M, Iwantscheff S, Grabitz C, Mittelbronn M, von Deimling A, Winkler F, Meuth SG, Wick W, Platten M. Protein kinase Cß as a therapeutic target stabilizing blood-brain barrier disruption in experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Sep 3;110(36):14735-40.
  5. Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, Nikkhah G, Papsdorf K, Steinbach JP, Sabel M, Combs SE, Vesper J, Braun C, Meixensberger J, Ketter R, Mayer-Steinacker R, Reifenberger G, Weller M; NOA-08 Study Group of Neuro-oncology Working Group (NOA) of German Cancer Society. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Jul;13(7):707-15. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70164-X.
  6. Opitz CA, Litzenburger UM, Sahm F, Ott M, Tritschler I, Trump S, Schumacher T, Jestaedt L, Schrenk D, Weller M, Jugold M, Guillemin GJ, Miller CL, Lutz C, Radlwimmer B, Lehmann I, von Deimling A, Wick W, Platten M. An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor. Nature. 2011 Oct 5;478(7368):197-203.

Kontextspalte