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Prof. Dr. rer. nat. Steven Dooley

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gilt als eine der tödlichsten Krebserkrankungen. Der gewöhnlich sehr späte Diagnosezeitpunkt, der Mangel an Spenderorganen und die limitierte Wirkung molekularer Therapien (3-5 Monate Überlebensvorteil durch Sorafenib) betonen die Stellung chronischer Lebererkrankungen (CLD) als weltweit bedeutendes Gesundheits-problem und den dringenden Bedarf, neue Therapien zu entwickeln.

Während HCCs (vermutlich hauptsächlich) aus transformierten Hepatozyten der Leber her-vorgehen, entstehen Cholangiokarzinome (CCCs) aus dem biliären Kompartiment in der Le-ber, dem Gallengangsystem oder ebenfalls aus Hepatozyten. Basierend auf der Lokalisation werden intrahepatische (ICC) und extrahepatische (ECC) Cholangiokarzinome unterschieden, die sich auch in ihren klinischen Eigenschaften wie Epidemiologie, Pathogenese und Progno-se unterscheiden. ICCs stellen die zweithäufigste Form (10-15%) der primären Lebertumore mit meist sehr schlechter Prognose für den Patienten dar.

Das Zytokin Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) spielt eine Hauptrolle bei der Entwick-lung von CLD, HCC und CCC, jedoch werden ambivalente Wirkungen von TGF-β-Signalen beschrieben. Eine Klassifizierung von TGF-β als Tumorsuppressor ist zumindest in frühen Phasen der Leberschädigung richtig. In späteren Krankheitsstadien und HCC sowie CCC dagegen konnten tumorfördernde Eigenschaften von TGF-β identifiziert werden. Ziel unserer Arbeit ist die Aufklärung molekularer Mechanismen der TGF-β-Signaltransduktion in der Progression der CLD mit einem Schwerpunkt auf der HCC und CCA umfassenden Leberkarzinogenese. Wir möchten insbesondere verstehen, wann und wie eine TGF-β-gerichtete Behandlung von HCC und CCA für den Patienten sinnvoll eingesetzt werden kann.

Ein zweiter Schwerpunkt unserer onkologischen Forschung sind die besonderen metaboli-schen Veränderungen im HCC, die Zellüberleben, Zellproliferation und Tumorprogression fördern. Dass metabolische Veränderungen in Krebszellen vorliegen, wird, ohne die Datails genau zu kennen oder zu verstehen, allgemein nicht in Frage gestellt. Wir hoffen, mit unse-rer Forschung einheitliche metabolische Prädiktoren für die HCC-Progression und das Über-leben der Patienten zu identifizieren. Unser Ziel ist es weiterhin herauszufinden, ob und wie eine Behandlung von HCC unter Berücksichtigung von metabolischen Schlüsselkomponenten entwickelt und in der Klinik eingesetzt werden kann.

Unsere aktuelle Forschung bezieht sich auf folgende Fragestellungen:

  • Um TGF-β-gerichtete Therapien zu entwickeln und dabei sowohl tumorsuppressive Eigenschaften des Zytokins zu unterstützen als auch tumorfördernde Effekte zu inhi-bieren, untersuchen wir Zeitpunkt und Regulation des funktionellen Switches von TGF-β.
  • Bedeutung und Funktion von TGF-β-Signaltransduktionsregulatoren (TSRs) bei der Tumorinitiation und -progression
  • Aufklärung des onkogenen Potentials von derzeitigen anti-fibrogenen Therapieansät-zen, die u.a. eine Blockade der TGF-β-Signaltransduktion durch den endogenen TGF-β-Inhibitor Smad7 beinhalten
  • Die Rolle der zweiten TGF-β-Isoform, TGF-β2, bei Tumorinitiation und -progression in der Leber
  • Tumordifferenzierung wird von zahlreichen Faktoren reguliert. Einer dieser Faktoren ist Prrx1, dessen Funktionen im HCC aufgeklärt werden soll.
  • Die Rolle von Sox9 als Progressionsmarker für CCC und dessen funktionelle Charakterisierung
  • Regulatorische LncRNAs und TGF-β/Smad3 signaling in ICCs
  • Metabolische Veränderungen und assoziierte Signalwege beim HCC
Aktivierte TGF-β/Smad2-Signaltransduktion in Tumorzellen: p-Smad2C (Ser465/467) staining von ICC-Gewebe
Aktivierte TGF-β/Smad2-Signaltransduktion in Tumorzellen: p-Smad2C (Ser465/467) staining von HCC-Gewebe

Auswahl aktueller Publikationen

  1. Hepatocyte-specific SMAD7 deletion accelerates DEN-induced HCC via activation of STAT3 signaling in mice. Teng F, Dzieran J, Yuan X, Dropmann A, Maass T, Teufel A, Marhenke S, Gaiser T, Rückert F, Kleiter I, Kanzler S, Ebert M, Vogel A, ten Dijke P, Dooley S, Meindl-Beinker NM. Oncogenesis. 2016; accepted.
  2. TGF-β1 and TGF-β2 abundance in liver diseases of mice and men. Dropmann A, Dedi-ulia T, Breitkopf-Heinlein K, Korhonen H, Janicot M, Weber SN, Thomas M, Piiper A, Bertran E, Fabregat I, Abshagen K, Hess J, Angel P, Coulouarn C, Dooley S, Meindl-Beinker NM. Oncotarget. 2016 Apr 12;7(15):19499-518. doi: 10.18632/oncotarget.6967.
  3. Caveolin-1 in the regulation of cell metabolism: a cancer perspective. Nwosu ZC, Ebert MP, Dooley S, Meyer C. Mol Cancer. 2016 Nov 16;15(1):71. Review. doi: 10.1186/s12943-016-0558-7
  4. Vitamin C enhances epigenetic modifications induced by 5-azacytidine and cell cycle arrest in the hepatocellular carcinoma cell lines HLE and Huh7. Sajadian SO, Tripura C, Samani FS, Ruoss M, Dooley S, Baharvand H, Nussler AK. Clin Epigenetics. 2016 Apr 30;8:46. doi: 10.1186/s13148-016-0213-6.
  5. PI3K/AKT/mTOR-dependent stabilization of oncogenic far-upstream element binding proteins in hepatocellular carcinoma cells. Samarin J, Laketa V, Malz M, Roessler S, Stein I, Horwitz E, Singer S, Dimou E, Cigliano A, Bissinger M, Falk CS, Chen X, Dooley S, Pikarsky E, Calvisi DF, Schultz C, Schirmacher P, Breuhahn K. Hepatology. 2016 Mar;63(3):813-26. doi: 10.1002/hep.28357.
  6. Induction of active demethylation and 5hmC formation by 5-azacytidine is TET2 de-pendent and suggests new treatment strategies against hepatocellular carcinoma. Sajadian SO, Ehnert S, Vakilian H, Koutsouraki E, Damm G, Seehofer D, Thasler W, Dooley S, Baharvand H, Sipos B, Nussler AK. Clin Epigenetics. 2015 Sep 11;7:98. doi: 10.1186/s13148-015-0133-x.
  7. Elevated core-fucosylated IgG is a new marker for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Yi CH, Weng HL, Zhou FG, Fang M, Ji J, Cheng C, Wang H, Liebe R, Dooley S, Gao CF. Oncoimmunology. 2015 Jul 7;4(12):e1011503. doi: 10.1080/2162402X.2015.1011503
  8. Multicenter analysis of soluble Axl reveals diagnostic value for very early stage hepa-tocellular carcinoma. Reichl P, Fang M, Starlinger P, Staufer K, Nenutil R, Muller P, Greplova K, Valik D, Dooley S, Brostjan C, Gruenberger T, Shen J, Man K, Trauner M, Yu J, Gao CF, Mikulits W. Int J Cancer. 2015 Jul 15;137(2):385-94. doi: 10.1002/ijc.29394.
  9. Hepatocyte fate upon TGF-β challenge is determined by the matrix environment. Meyer C, Liebe R, Breitkopf-Heinlein K, Liu Y, Müller A, Rakoczy P, Thomas M, Weng H, Bachmann A, Ebert M, Dooley S. Differentiation. 2015 Jun;89(5):105-16. doi: 10.1016/j.diff.2015.04.001.
  10. Smad7 regulates compensatory hepatocyte proliferation in damaged mouse liver and positively relates to better clinical outcome in human hepatocellular carcinoma. Feng T*, Dzieran J*, Gu X, Marhenke S, Vogel A, Machida K, Weiss TS, Ruemmele P, Kollmar O, Hoffmann P, Grässer F, Allgayer H, Fabian J, Weng HL, Teufel A, Maass T, Meyer C, Lehmann U, Zhu C, Mertens PR, Gao CF#, Dooley S#, Meindl-Beinker NM#. Clin Sci (Lond). 2015 Jun;128(11):761-74. doi: 10.1042/CS20140606. *contributed equally, #joint senior authorship.

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