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PD Dr. Richard Carr

Wir untersuchen mit Hilfe von elektrophysiologischen, funktionell bildgebenden und optogenetischen Methoden die Regulation der Erregbarkeit somatosensorischer Neurone.

Im Zentrum unserer Arbeiten stehen

  • die Entstehung von Spontanaktivität in peripheren Axonen
  • die Rolle unterschiedlicher Isoformen der spannungsgesteuerten Natrium-Kanäle bei der Reiz-Kodierung
  • die Rolle der Chemosensitivität von unmyelinisierten Nervenfasern

Beispielhaft sei hier dargestellt, wie das Chemotherapeutikum Oxaliplatin das Verhalten von Natriumkanälen bei Kälteeinwirkung drastisch verändert: Während sich die Natriumkanäle beim Gesunden während einer Erregung nur einmal öffnen, bewirkt das Oxaliplatin im Zusammenwirken mit niedrigen Temperaturen, dass die Natriumkanäle nach einer abgelaufenen Erregung ein weiteres Mal öffnen („resurgent current“). Bildlich gesprochen wird dabei ein Fuß in die Tür gestellt („blocking particle“), der verhindert, dass die Tür fest schließt und sich stattdessen erneut öffnet.

Dieser Prozess hat für das Neuron fatale Folgen, da mit dem erneuten Öffnen ein neuer Erregungszyklus angestoßen wird. Die Nervenzellen feuern damit nicht enden wollende hochfrequente Salven. Da die Intensität der Empfindung von der Erregungsfrequenz abhängt, fühlt der Patient dieses Erregungsmuster als extrem intensiv. Die Gabe von Calcium kann die Symptome der Patienten lindern. Diese Wirkung beruht darauf, dass das wiederholte Öffnen des Natriumkanals Nav1.6 unterdrückt wird. Die Verstärkung von „resurgent currents“ beim Abkühlen als Ursache für sich dauernd wiederholende Erregung von Nervenfasern kann auch ein Mechanismus für die neuronale Übererregbarkeit bei chronischem Schmerz (Kälteallodynie) sein.

Vergleich der Wirkung von Oxaliplatin bei menschlichen A und C-Fasern (A,B), sowie bei A- und C-Fasern gesunder Mäuse (C,D) sowie bei NaV1.6 defizienten Mäusen.

Auswahl aktueller Publikationen

  1. Tigerholm J, Petersson ME, Obreja O, Eberhardt E, Namer B, Weidner C, Lampert A, Carr RW, Schmelz M & Fransén E. C-fiber recovery cycle supernormality depends on ion concentration and ion channel permeability. Biophys J 2015; 108:1057-71.
  2. Sittl R, Lampert A, Huth T, Schuy ET, Link AS, Fleckenstein J, Alzheimer C, Grafe P & Carr RW. Anticancer drug oxaliplatin induces acute cooling-aggravated neuropathy via sodium channel Na(V)1.6-resurgent and persistent current. PNAS 2012; 109:6704-9.
  3. Carr RW, Pianova S, McKemy DD & Brock JA. Action potential initiation in the peripheral terminals of cold sensitive neurones innervating the guinea pig cornea. J Physiol 2009; 587:1249-64.
  4. De Col R, Meßlinger K & Carr RW. Conduction velocity is regulated by sodium channel inactivation in unmyelinated axons innervating the rat cranial meninges. J Physiol 2008; 586:1089-103.
  5. Zimmermann K, Leffler A, Babes A, Miguel-Cendan C, Carr RW, Kobayashi J, Wood J, Reeh PW. Sensory neuron sodium channel Nav1.8 is essential for pain at low temperatures. Nature 2007; 447:855-88.

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