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Prof Dr. Jonathan P. Sleeman

Die meisten Krebspatienten versterben nicht an den direkten Folgen ihrer Primärtumoren. Es ist vielmehr die metastatische Ausbreitung der Tumorzellen, die letztendlich für die überwiegende Mehrheit der tumorbedingten Todesfälle verantwortlich ist. Das Verständnis der Zell- und Molekularbiologie der Invasion und Metastasenbildung und der genetischen Veränderungen, die diese Prozesse steuern, stellen eine der letzten großen Herausforderungen für die Krebsforschung dar.

Therapien, die sich gegen metastatische Zellen oder entsprechende Mikroumgebungen richten, versprechen die Beseitigung von Tumorzellen aus dem Körper und damit die Möglichkeit auf Heilung der Patienten. Das übergeordnete Ziel unserer Arbeit ist es, die Tumormetastasierung auf zellulärer und molekularer Ebene zu verstehen, und dieses Wissen bei der Behandlung von Krebserkrankungen beim Menschen anzuwenden. Ein wichtige Schwerpunkt unserer Forschungsaktivitäten ist herauszufinden, inwieweit die Verbreitung von Tumorzellen über das lymphatische System zur Metastasenbildung in lebenswichtigen Organen beiträgt.

Entscheidende Fragen unserer Forschung sind dabei unter anderem:

  1. Wie interagieren Primärtumoren mit den lokalen mikrovaskulären Lymphgefäßen und wie wirken die Tumoren auf diese während des Metastasierungsprozesses ein?
  2. Haben regionale und lokale Effekte prolymphangiogener Wachstumsfaktoren Auswirkungen, die über die Beeinflussung der direkten Umgebung des Primärtumors hinausgehen und zur Metastasenbildung beitragen?
  3. Welche relative Bedeutung hat die lymphogene Streuung des Tumors im Vergleich mit der hematogenen Streuung für die Metastasenbildung ?
  4. Welche genetischen Veränderungen in Tumorzellen begünstigen die lymphogene Streuung?
  5. Haben neuartige Therapien, die die tumorinduzierte Lymphangiogenese beeinträchtigen, potentielle klinische Anwendungsmöglichkeiten bei der Unterdrückung von Metastasen und der Erhöhung der Überlebenschancen von Patienten?
Lymphfluss bei einem experimentellen Brusttumor: MT-450 Brustkrebszellen wurden in die Mamma Nr. 4 von weiblichen w/Fu Ratten implantiert. Nach 18 Tagen wurde den Tieren zwischen dem Tumor und den axillären Lymphknoten der Farbstoff "Evans Blue" intradermal injiziert, um die Lymphgefäße sichtbar zu machen. Zwei Stunden später wurden die Tiere getötet und die entsprechenden Regionen freigelegt. A. Primär Tumor (PT) in der Mamma sowie, blau gefärbt, die Lymphgefäße, die den Tumor mit den axillären Lymphknoten verbinden. Der Ort der intradermalen "Evans Blue"-Injektion stellt sich als großer blauer Fleck dar. Vergrößerte Ausschnitte zeigen B den axillären Lymphknoten, C Lymphgefäße (Pfeile) und D den Primärtumor. Aus Quagliata et al., Clin Exp Metastasis, 31: 351-65, 2014.

Eigene relevante Publikationen

  1. Thiele W, Rothley M, Schmaus A, Plaumann D, Sleeman JP. Flow cytometry-based isolation of lymphatic endothelial cells from newborn rats. Lymphology, 47: 177-186, 2014.
  2. Quagliata L, Klusmeier S, Cremers N, Pytowski B, Harvey A, Pettis R, Thiele W, Sleeman JP. Lymph node lymphangiogensis is required for lymph node but not lung metastasis formation in a syngeneic rat breast cancer model. Clin Exp Metastasis, 31: 351-65, 2014.
  3. Schmaus A, Rothley M, Dimmler A, Sipos B, Faller G, Thiele W, Allgayer A, Hohenberger P, Post S, Sleeman JP. Quantification of hyaluronan degradation products in tumor interstitial fluid. British J. Cancer, 111: 559-567, 2014.
  4. Thiele W, Rothley M, Teller N, Jung N, Bulat B, Plaumann D, Vanderheiden S, Schmaus A, Cremers C, Göppert B, Dimmler A, Eschbach V, Quagliata L, Thaler S, Marko D, Bräse S, Sleeman JP. Delphinidin is a novel inhibitor of lymphangiogenesis, but promotes mammary tumor growth and metastasis formation in syngeneic experimental rats. Carcinogenesis, 34: 2804-13, 2013.
  5. Thiele W, Krishnan J, Rothley M, Weih D, Plaumann D, Kuch V, Quagliata L, Weich H, Sleeman JP. VEGFR-3 is expressed on megakaryocyte precursors in the murine bone marrow and plays a regulatory role in megakaryopoiesis. Blood, 120: 1899-1907, 2012.
  6. Neeb A, Wallbaum S, Novac N, Scholl I, Dukovic-Schulze S, Schreiber C, Schlag P, Moll J, Stein U, Sleeman, JP. The immediate early gene Ier2 promotes tumor cell motility and metastasis, and predicts poor survival of colorectal carcinoma patients. Oncogene, 31: 3796-3806, 2012.
  7. Thiele W, Novac N, Mink S, Schreiber C, Plaumann D, Fritzmann J, Schwager C, Regiert T, Huber PE, Stein U, Schlag P, Moll J, Abdollahi A, Sleeman JP . Discovery of a novel tumor metastasis-promoting gene NVM-1. J. Pathol., 225: 96-105, 2011.
  8. Müller T, Stein U, Poletti A, Garzia L, Rothley M, Plaumann D, Thiele W, Bauer M, Galasso A, Schlag P, Pankratz M, Zollo M, Sleeman JP. ASAP1 promotes tumor cell motility and invasiveness, stimulates metastasis formation in vivo, and correlates with poor survival in colorectal cancer patients. Oncogene 29: 2393 – 2403, 2010.
  9. Rothley M, Thiele W, Schacht V, Plaumann D, Gartner M, Giannis A, Sleeman JP . Hyperforin and aristoforin inhibit lymphatic endothelial cell proliferation in vitro and suppress tumor-induced lymphangiogenesis in vivo. Int. J. Cancer 125: 34 – 42, 2009.
  10. Bruyère F, Melen-Lamalle L, Blacher S, Roland G, Thiry M, Moons L, Frankenne F, Carmeliet P, Alitalo K, Libert C, Sleeman JP, Foidart JM, Noël A. Modeling lymphangiogenesis in a three-dimensional culture system. Nat Methods 5: 431-437, 2008.

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